La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es la primera causa de ceguera en nuestro entorno y la tercera a nivel mundial, sólo por detrás de las cataratas y el glaucoma.
Los estadios iniciales de la enfermedad se caracterizan por la presencia de pequeños depósitos debajo de la retina (denominados drusas) y alteraciones en la pigmentación del epitelio pigmentario de la retina (EPR), mientras que en las fases avanzadas se observan grandes áreas de atrofia del EPR (la denominada DMAE seca avanzada o atrofia geográfica) o neovascularización (crecimiento de nuevos vasos por debajo de la retina).
Las fases avanzadas son las que producen una disminución de visión importante y una pérdida de la calidad de vida, con porcentajes de depresión que doblan los de pacientes de edades parecidas sin afectación visual. A pesar de representar un 10-15% de los casos de DMAE, la variante neovascular ha sido tradicionalmente el centro de atención de la investigación dada su gravedad (los ojos afectados pueden quedar ciegos en cuestión de semanas).
La introducción de los fármacos antiangiogénicos, que bloquean los factores que favorecen la aparición y crecimiento de los neovasos, ha marcado un punto de inflexión sin precedentes en el manejo de esta condición. Curiosamente, estos fármacos han tenido un impacto positivo también en la otra variante de la enfermedad, la DMAE seca, menos agresiva pero más común.
Por un lado, la percepción de que se puede controlar mejor la DMAE neovascular ha aumentado el interés por controlar la DMAE seca, sin tratamiento hasta ahora. Por otro, los fármacos antiangiogénicos representan un buen ejemplo de cómo un mejor conocimiento sobre la patogénesis de la enfermedad puede llevar al desarrollo de terapias más racionales y, finalmente, más eficaces. Se está siguiendo este modelo para encontrar tratamientos en la DMAE seca.
En la primera década del siglo XXI hemos asistido a grandes avances en el campo de la DMAE seca provenientes de especialidades tan distintas como la Investigación clínica y básica, la Epidemiología, la Genética o la Óptica a través de avances en las técnicas de imagen. A principios de la década pasada, Holz y colaboradores (1) realizaron un seguimiento longitudinal de pacientes con atrofia geográfica (la variante avanzada de la DMAE seca). Utilizaron entre otras la autofluorescencia, una técnica de imagen parecida a la retinografía pero que utiliza una longitud de onda de excitación y absorción específicas que permiten la visualización in vivo de la lipofuscina, un compuesto tóxico para el EPR que se acumula con la edad.
Los investigadores vieron que la expansión de la atrofia sólo se daba en zonas que previamente mostraban acumulación de lipofuscina. Unos años más tarde, el grupo alemán reportó que las velocidades de progresión del crecimiento de la atrofia dependían del patrón en el que se distribuía la lipofuscina alrededor del área de atrofia, estableciendo de manera definitiva el papel causal de este compuesto en la expansión de la atrofia geográfica.
Múltiples estudios epidemiológicos iniciados en los 90 en Europa (2), Estados Unidos (3) y Australia (4) han permitido conocer mejor la historia natural y los factores de riesgo oculares y sistémicos de la DMAE en general; edad, tabaco y antecedentes familiares son características consistentemente asociadas con la enfermedad.
En el caso de la atrofia geográfica, se ha encontrado que las lesiones que preceden su aparición en el fondo de ojo son las drusas, a las que seguiría la hiperpigmentación del EPR, la hipopigmentación sucesiva y, finalmente el desarrollo de atrofia. De este modo, se podría considerar que la atrofia forma parte del ciclo natural de las drusas, siempre que no se produzca la aparición de la DMAE neovascular.
Por su parte, la genética ayudó a definir el papel largamente sospechado de la inflamación en la DMAE. En 2005, la revista Science (una de las de mayor impacto en el campo científico) publicó simultáneamente 3 artículos de investigadores independientes (5-7) que mostraron que pequeñas mutaciones en el gen responsable del Factor H del Complemento aumentaban hasta 7 veces el riesgo de desarrollar DMAE.
El Factor H del Complemento es una proteína que se encarga de regular la vía del Complemento, una cascada de complicados procesos biológicos que favorecen la defensa del organismo frente a agresiones mediante la inflamación. Una vez controlada la agresión, el Factor H del Complemento debe parar la actividad inflamatoria para evitar que esta afecte a las células sanas del organismo, pero su mutación hace inviable su normal funcionamiento, de manera que persisten niveles elevados de inflamación que se manifiestan en el segmento posterior del ojo como drusas y DMAE avanzada.
Finalmente, los avances en las técnicas de diagnóstico por la imagen han contribuido indudablemente a mejorar el conocimiento sobre ésta y otras enfermedades oculares. A la autofluorescencia mencionada anteriormente hay que añadir la tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD OCT, de sus siglas en inglés), una técnica que permite la visualización de secciones (cortes) de la retina in vivo de modo no invasivo.
Las nuevas generaciones de SD OCT alcanzan resoluciones de hasta 5 µm y velocidades alrededor de los 40.000 A-scans/segundo, de modo que se minimizan los artefactos causados por los movimientos oculares y se pueden realizar reconstrucciones tridimensionales de la mácula o el nervio óptico. Se han podido estudiar en detalle las zonas de atrofia y las de transición entre retina sana y enferma (8), mostrando que a la pérdida inicial del EPR le sigue la degeneración de los fotorreceptores (que necesitan un EPR viable para su subsistencia) y de capas sucesivas de la retina externa, lo que ocasiona un escotoma absoluto y la pérdida de agudeza visual (hasta hoy irreversible) cuando se afecta la fóvea.
Todo ello ha facilitado el desarrollo de nuevos fármacos dirigidos específicamente a los factores causales de la enfermedad (acumulación de lipofuscina, neuroprotección, inflamación, etc.) que se encuentran actualmente en estudio en ensayos clínicos en seres humanos.
La DMAE seca es un buen ejemplo de la necesidad de integrar múltiples disciplinas con el fin de encontrar tratamiento para un problema de salud pública importante. Es de esperar que las primeras terapias eficaces para este desorden surjan en esta década y se pueda alterar el curso natural de una enfermedad que avanza de forma lenta pero inexorable.
Marc Biarnés – OC 10.194
Diplomado en Óptica y Optometría (EUOOT, Terrassa, 1996); especializado en lentes de contacto (UMIST, Manchester, 1996); máster en Optometría (CEO, Madrid, 1999); grado de licenciado y máster en Salud Pública (UPF, Barcelona, 2009) Clínica Oftalmo+ (Barcelona); profesor asociado de la Escuela de Óptica y Optometría de Terrassa (UPC)
Referencias
(1) Holz FG, Bellman C, Staudt S, Schutt F, Volcker HE. Fundus autofluorescence and development of geographic atrophy in age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42: 1051-1056
(2) Vingerling JR, Dielemans I, Hofman A, Grobbee DE, Hijmering M, Kramer CF, et al. The prevalence of age-related maculopathy in the Rotterdam Study. Ophthalmology 1995; 102: 205-210
(3) Klein R, Klein BE, Knudtson MD, Meuer SM, Swift M, Gangnon RE. Fifteen-year cumulative incidence of age-related macular degeneration: the Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology 2007; 114: 253-269
(4) Mitchell P, Smith W, Wang JJ. Iris color, skin sun sensitivity, and age-related maculopathy. The Blue Mountains Eye Study. Ophthalmology 1998; 105: 1359-1363
(5) Edwards AO, Ritter R,3rd, Abel KJ, Manning A, Panhuysen C, Farrer LA. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration. Science 2005; 308: 421-424
(6) Haines JL, Hauser MA, Schmidt S, Scott WK, Olson LM, Gallins P, et al. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science 2005; 308: 419-421
(7) Klein RJ, Zeiss C, Chew EY, Tsai JY, Sackler RS, Haynes C, et al. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science 2005; 308: 385-389
(8) Fleckenstein M, Charbel Issa P, Helb HM, Schmitz-Valckenberg S, Finger RP, Scholl HP, et al. High-resolution spectral domain-OCT imaging in geographic atrophy associated with age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008; 49: 4137-4144
